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乙肝新药物靶点梳理,简介两种作用机理,CAMs以及ASO分子杂

   

原标题:乙肝新药物靶点梳理,简介两种作用机理,CAMs以及ASO分子

通过靶向乙肝病毒 X蛋白或 Core来灭活cccDNA,也引起了科研人员的兴趣。接下来,我们就谈谈除了昨日科普的CRISPR-Cas9外,还有一些方法被天山股份考虑应用于靶向乙肝病毒复制模板cccDNA。当然,这些直接靶向cccDNA都还处于早期研究阶段。

乙肝新药物靶点梳理,简介两种作用机理,CAMs以及ASO分子

一、靶向HBx或Core,以针对cccDNA潜在方法

要想靶向cccDNA,必须先深入了解cccDNA。cccDNA是一种游离型微染色体,它的转录主要受到表观遗传调控。最近几年来,科研人员主要观察到HBx蛋白、核心蛋白都具有调节cccDNA转录功能的潜力。

乙肝病毒的核心蛋白,是cccDNA稳态中的基本蛋白,因为它能够调节其转录功能。这种蛋白质结合cccDNA的CpG岛,防止甲基化和沉默;而HBx是一种能够诱导cccDNA转录的反式激活蛋白。它负责通过组蛋白乙酰化、去甲基化及抑制cccDNA转录抑制因子对cccDNA进行表观遗传修饰。

在早期临床前研究中,我们可见到比较丰富得以破坏乙肝病毒衣壳组装的在研候选乙肝药物,这类候选药物也有可能干扰核心-cccDNA相互作用的。

二、衣壳组装调节剂(CAMs)作用机理及部分候选实验性药物

RO7049389,是一款由罗氏制药(Roche)开发的 I类乙肝病毒核心蛋白变构调节剂(CpAM),也可以称其为CAM。CAM类化合物,可以诱导HBV核心聚集体异常形成,并导致衣壳组装缺陷,进而抑制乙肝病毒的复制。RO7049389的 I期完整数据集已经公布在《柳叶刀》子刊《胃肠病和肝病学》上,目前这种小分子实验性药物,正在组合 II期研究中。

NVR 3-778,也是一款CAM类化合物中的小分子药物,是一种氨磺酰苯甲酰胺衍生物,在以往已经公开的试验数据中,显示出可调降乙肝e抗原(HBeAg)阳性受试者的HBVDNA和HBVRNA,只是在停止使用这种实验性药物后,研究者观察到乙肝病毒反弹,而且目前这款小分子CAM已有较长时间未更新临床开发进展。

全球目前有很多的HBV衣壳组装调节剂,可以预见这些新型潜在的化合物作用机制和以往药物并不相同,它们主要是作用于肝核心蛋白和可能的cccDNA转录活性方向。

三、反义寡核苷酸(ASO)

我们也可以称ASO为反义分子,这是一种以最终降解RNA为目的,通过阻断乙肝病毒的蛋白表达的肝定向反义寡核苷酸。我们比较熟悉的HBV-ASO分子,例如,最近科普的美国临床阶段生物制药公司(Aligos Therapeutics)的一款反义寡核苷酸-ALG-020572,它的 I期给药(健康志愿者部分)刚刚开始。Aligos公司还有一款ASO分子ALG-001075,正在临床前开发阶段。

此外,就是英国葛兰素史克公司(GSK)正在开发的两款反义寡核苷酸GSK33389404(GSK404 II期)和 GSK3228836(IIa期),这两种ASO分子可以和N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 结合,通过肝细胞表达的去唾液酸糖蛋白递送至肝脏。新药研发过程中,无论是申办者还是研究者,都很关心实验性药物常见的肝脏毒性,GSK公司的的这种方法能够降低脱靶毒性。

小番健康结语:直接靶向cccDNA的技术,目前还不够成熟,需要更多临床研究来考察并解决其安全性。相较于最近几年来比较热门的CRISPR-Cas9,衣壳组装调节剂或反义寡核苷酸,已有相当实验性药物进入临床研究,并且已有进入 II期组合研究。

通过以上简单地对HBV领域新药研发热门药物靶点梳理,可以让我们更了解这个领域申办者、研究者在朝着哪些方向共同合作深入探索。祝生活愉快!

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